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北京晚報(bào)·五色土 | 作者 尹傳紅

從4萬(wàn)年前的骨骼中提取遺傳物質(zhì)，構(gòu)建起完整的尼安德特人基因組，通過(guò)古人類基因去探索遠(yuǎn)古人類歷史、理解人類的本質(zhì)，神奇！

(資料圖片僅供參考)

因在“關(guān)于已滅絕人類基因組和人類進(jìn)化的發(fā)現(xiàn)”方面作出貢獻(xiàn)，瑞典生物學(xué)家、進(jìn)化遺傳學(xué)家斯萬(wàn)特·帕博，一人獨(dú)享了2022年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

帕博，一門新興學(xué)科——古遺傳學(xué)的開創(chuàng)者，他稱尼安德特人基因組項(xiàng)目“就像科幻小說(shuō)一般”。

斯萬(wàn)特·帕博與他的中國(guó)博士生付巧妹。2016年《自然》選出十位“中國(guó)科學(xué)之星”，付巧妹在列。帕博在接受《自然》采訪時(shí)，稱她為“最棒的學(xué)生之一”。付巧妹曾參與尼安德特人、丹尼索瓦人基因組項(xiàng)目（《尼安德特人》一書多處提及），現(xiàn)任中國(guó)科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類研究所分子古生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任。

“新人谷中的人”

在達(dá)爾文《物種起源》出版的前3年，1856年8月的一天，兩名采石工人在德國(guó)杜塞爾多夫以東約10千米處的一個(gè)石灰?guī)r洞穴清理碎石時(shí)，起出了一片骨盆、一個(gè)眉棱隆起的頭顱骨以及一具骸骨的其他部分的化石。領(lǐng)班看了，判定是一頭洞熊的遺骨，但他又覺得有點(diǎn)兒特別，于是就拿了去，讓一名當(dāng)?shù)亟處熂鏄I(yè)余博物學(xué)家鑒定。后者立刻認(rèn)出，這些是不同于現(xiàn)存人類物種的遺骨。

發(fā)掘出遺骨的地方叫尼安德谷（Neander Valley），它是依照17世紀(jì)德國(guó)作曲家兼詩(shī)人喬基姆·紐曼（Joachim Neumann）的姓氏命名的，其中 Neumann 相當(dāng)于英文中的Newman（新人的意思）。幾年后，此地發(fā)現(xiàn)的那些遺骸被鑒定為屬于一種已經(jīng)滅絕的古人類——“尼安德特人”（Neandertal）。英文詞按字面直譯就是“新人谷中的人”，一語(yǔ)雙關(guān)的意味。

尼安德特人的亮相震驚了博物學(xué)界。不久，歐洲大陸又有多個(gè)地方開始出土這些所謂的“穴居人”的遺存。乍一看，確實(shí)太像人類了。但在解剖學(xué)上，尼安德特人卻與現(xiàn)代人類非常不同，也與大約同時(shí)期生活在歐洲其他地方的早期現(xiàn)代人類不同。他們似乎是一種更像野獸的“土著”。

20世紀(jì)初在法國(guó)圣沙拜爾出土的一具化石，讓西方人對(duì)尼安德特人更抱有負(fù)面的看法。這具化石有著完整的頭骨、軀干與四肢，科學(xué)家推測(cè)這是一個(gè)外形粗鄙、步履蹣跚的佝僂老人。英國(guó)作家、《時(shí)間機(jī)器》的作者赫伯特·威爾斯在20世紀(jì)20年代出版的《歷史大綱》一書中，對(duì)尼安德特人有這樣一番描述：“它的厚顱骨束縛了它的腦，額頭低，像野獸。”這些，代表了當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的尼安德特人形象：丑陋、粗壯、笨拙。過(guò)去，若是對(duì)一個(gè)歐洲人說(shuō)他“長(zhǎng)得像尼安德特人”，那就相當(dāng)于說(shuō)他是一個(gè)未開化的野人。

可是，多年來(lái)考古遺址的發(fā)掘結(jié)果卻告訴我們，相較任何現(xiàn)今的猿類，尼安德特人與我們更相像。

用于尼安德特人基因組測(cè)序的骨頭

帕博帶領(lǐng)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，曾對(duì)黑猩猩基因組中的大量DNA片段進(jìn)行了測(cè)序。結(jié)果表明，在我們?nèi)祟惻c黑猩猩共有的DNA序列中，只有略高于1%的核苷酸存在差異。帕博相信，尼安德特人肯定比這個(gè)結(jié)果更接近于我們?nèi)祟悺＞脱莼范裕岚驳绿厝藨?yīng)該是最接近于當(dāng)今所有人類的近親。

一直以來(lái)，尼安德特人存在著許多謎團(tuán)，譬如他們?yōu)槭裁丛诖蠹s3萬(wàn)年前就消失了？他們到底是不是人類的祖先？他們與人類有沒有血緣上的關(guān)系？他們是否是人類家族演化分支中走入末路的一個(gè)物種？帕博斷言，研究我們與尼安德特人在遺傳上有何不同，將有助于我們尋找是什么讓當(dāng)今人類的先祖與地球上的其他生物分開。這也將關(guān)涉研究人類歷史上最基本的部分——現(xiàn)代人類的生物起源，所有現(xiàn)代人類的直接祖先。

尼安德特人模式標(biāo)本的右上臂骨

匪夷所思的“采樣”

2014年出版的《尼安德特人》中，帕博回顧了自己的研究歷程。話說(shuō)這帕博，13歲那年隨他身為化學(xué)家的母親卡琳·帕博去了一趟埃及，就迷上了那里的古老歷史和文物，有志于成為一名埃及古文物學(xué)者。但后來(lái)他發(fā)現(xiàn)這個(gè)領(lǐng)域發(fā)展太慢，不是他想要的那種職業(yè)生活，便斷了念想。受其父親蘇內(nèi)·貝里斯特倫（因前列腺素和相關(guān)生物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)而獲1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）的影響，他進(jìn)了瑞典烏普薩拉大學(xué)的醫(yī)學(xué)院。

《尼安德特人》 斯萬(wàn)特·帕博 浙江教育出版社

在攻讀遺傳學(xué)博士學(xué)位期間，帕博致力于研究某些感冒病毒是如何躲過(guò)免疫防御的。然而，他念念不忘的古文物時(shí)不時(shí)地總會(huì)闖入他心里。只要有時(shí)間，他就去埃及學(xué)研究所聽課。在那里，他結(jié)識(shí)了來(lái)自芬蘭的埃及古文物學(xué)者羅斯季斯拉夫·霍爾特爾，兩人成了無(wú)話不談的知心好友。

某天在跟羅斯季斯拉夫聊天時(shí)，帕博又感慨，腳踏兩只船讓他很糾結(jié)：雖然他熱愛埃及古文物，但卻很難看到這行當(dāng)?shù)奈磥?lái)，而自己同時(shí)也喜歡分子生物學(xué)，它倒是可以不斷提升人類的福祉。

接著他又向他這位耐心的聽眾解釋新興的DNA技術(shù)所能做的事：科學(xué)家如何確定外源基因的四個(gè)核苷酸序列，如何發(fā)現(xiàn)兩個(gè)個(gè)體或兩個(gè)物種 DNA序列之間的差異。兩個(gè)序列越相似（即兩者之間的差異越少），兩者之間的關(guān)系就越密切。事實(shí)上，透過(guò)共有突變的數(shù)量，我們不僅可以推斷在數(shù)千年和數(shù)百萬(wàn)年間，特定的序列如何從共同祖先的DNA序列演變而來(lái)，而且還可推斷出這些祖先DNA序列存在的大致年月。

例如，在1981年的一項(xiàng)研究中，英國(guó)分子生物學(xué)家亞歷克·杰弗里斯分別分析了一個(gè)人類和猿類血液中的血紅素蛋白基因的DNA序列，并推斷出該基因何時(shí)開始在人類和猿類中獨(dú)立演化。話說(shuō)到這兒，帕博解釋說(shuō)，此方法可能很快就會(huì)應(yīng)用在許多基因上，任何物種的許多個(gè)體都有這些基因。這樣，科學(xué)家就能確定過(guò)去不同物種之間的親緣關(guān)系以及它們何時(shí)開始各自的演化。這種方法，要比形態(tài)學(xué)或化石研究更為可靠。

就在帕博自說(shuō)自話，向羅斯季斯拉夫叨咕這一切時(shí)，一連串問(wèn)題逐漸浮現(xiàn)在他的腦海中：這種方法只能用于測(cè)序當(dāng)今人類及動(dòng)物的血液或組織樣本中的DNA嗎？能不能用于測(cè)序那些埃及木乃伊的DNA呢？DNA分子會(huì)不會(huì)在木乃伊中留存下來(lái)？是否有可能通過(guò)研究古DNA序列，從而闡明古埃及人彼此之間以及與現(xiàn)今人類之間是否關(guān)聯(lián)呢？如果可以做到，那么我們便可以回答埃及學(xué)研究中常規(guī)方法所無(wú)法回答的問(wèn)題。

隨后發(fā)生的事情真是匪夷所思：1983年夏，帕博在羅斯季斯拉夫的牽線幫助和密切配合下，“偷偷地”從當(dāng)時(shí)存放在東柏林一家博物館的木乃伊身上“拿”到了人體組織樣本。這是一具2400年前的木乃伊（差不多是亞歷山大大帝征服埃及時(shí)期生成），帕博從其斷裂處截了一小塊肌肉組織，進(jìn)行DNA提取。他最終獲得了成功——這是人類第一次從兩千多年前的遺體中分離出DNA，相關(guān)研究成果發(fā)表在1985年的《自然》雜志上。《自然》在刊出這篇論文的同時(shí)，還特意設(shè)計(jì)了一幅DNA序列巧妙環(huán)繞木乃伊的封面插畫。

有趣的是，在給《自然》投寄那篇論文之前，帕博帶著些許惶恐，去拜訪他的論文導(dǎo)師彼爾·帕特森，報(bào)告了他未經(jīng)請(qǐng)示就做的事情，并問(wèn)詢其是否愿意以導(dǎo)師身份，和他一起成為論文的共同作者。結(jié)果，“顯然，我想多了。他不僅沒有責(zé)備我濫用科研經(jīng)費(fèi)和浪費(fèi)寶貴的時(shí)間，似乎還很高興。他答應(yīng)看論文，但拒絕掛名共同作者，原因很明顯，他之前完全沒意識(shí)到有這項(xiàng)研究。”

古老基因仍存于今天人類中

博士畢業(yè)后帕博馬上就迎來(lái)了他職業(yè)生涯的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。可在當(dāng)時(shí)，他一度感到彷徨、猶豫。身邊的朋友們都認(rèn)為他對(duì)木乃伊DNA的興趣是一種古怪的嗜好，最終會(huì)與嚴(yán)肅的工作漸行漸遠(yuǎn)，無(wú)法為未來(lái)的研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。他也不知道堅(jiān)持主流的病毒學(xué)研究，而把“分子考古學(xué)”作為一種業(yè)余愛好，是否不切實(shí)際。

不過(guò)，1986年在分子遺傳學(xué)研究圣地——美國(guó)長(zhǎng)島的冷泉港實(shí)驗(yàn)室召開的計(jì)量生物學(xué)研討會(huì)，改變了這一切。

由于那篇發(fā)表在《自然》上的論文，帕博受邀與會(huì)，并就有關(guān)木乃伊的研究做了報(bào)告。會(huì)上，他見到了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)的發(fā)明者凱利·穆利斯（1993年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）。穆利斯在結(jié)束報(bào)告時(shí)指出，可大量擴(kuò)增古代生物組織中微量DNA的PCR技術(shù)非常適合研究木乃伊。

帕博備受鼓舞，迫不及待地想回實(shí)驗(yàn)室試試看。其時(shí)，他已拿定主意，放棄看起來(lái)很有前途的醫(yī)學(xué)研究職業(yè)生涯，把人類演化史作為他最終的研究追求。他將致力于開發(fā)一種新穎且準(zhǔn)確的方法，來(lái)研究埃及和其他地方的人類歷史。甚至，重建DNA——勾連起遠(yuǎn)古時(shí)期人類和非人類的生物學(xué)、歷史和進(jìn)化歷程。

1990年，帕博入職德國(guó)慕尼黑大學(xué)動(dòng)物學(xué)研究所，開始了自己獨(dú)立的研究生涯。1994年，帕博發(fā)表了距今5萬(wàn)年的猛犸象的首批DNA測(cè)序結(jié)果。他們的研究表明，4頭猛犸象的DNA序列之間有著很多不同。此結(jié)果不僅可以明確猛犸象和如今尚存的兩個(gè)同類物種——亞洲象和非洲象之間的關(guān)系，也可追蹤更新世晚期和約4000年前猛犸象滅絕的歷史。

古DNA研究曙光初顯，一個(gè)更廣闊的天地展現(xiàn)在帕博面前。

到了1996年，帕博已經(jīng)建立起系統(tǒng)的古DNA提取和擴(kuò)增流程，并通過(guò)施行嚴(yán)格的“可靠性準(zhǔn)則”，規(guī)避了新技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中常常會(huì)發(fā)生的外源DNA污染。一些大型動(dòng)物博物館先后建立分子實(shí)驗(yàn)室，被他“轉(zhuǎn)變”成了名副其實(shí)的基因庫(kù)。是時(shí)候回到人類遺骸這個(gè)舊的挑戰(zhàn)上了。

1996年，帕博團(tuán)隊(duì)獲得了第一個(gè)遠(yuǎn)古人類——尼安德特人的線粒體DNA序列。研究的樣本，是他們想方設(shè)法從波恩博物館弄到的一塊從尼安德谷出土的尼安德特人骨。他們從樣本中重構(gòu)了一個(gè)內(nèi)含379個(gè)核苷酸的線粒體DNA，發(fā)現(xiàn)此一序列和標(biāo)準(zhǔn)的人類序列在27個(gè)位置有差別。由兩個(gè)序列之間的差別，計(jì)算出尼安德特人在遺傳上和我們的非洲祖先分隔開的時(shí)間，至少是50萬(wàn)年，其結(jié)果與化石記錄完全吻合。

2010年，帕博團(tuán)隊(duì)對(duì)西伯利亞阿爾泰山發(fā)現(xiàn)的一段小指骨進(jìn)行了DNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的人類亞種——丹尼索瓦人。這是科學(xué)家第一次通過(guò)遺傳方法發(fā)現(xiàn)了滅絕古人類，也是第一次完全基于DNA數(shù)據(jù)來(lái)命名一個(gè)人類物種。這個(gè)基因組也在某些現(xiàn)代人類身上留下了其印記：帕博發(fā)現(xiàn)，幫助現(xiàn)代藏族人在高海拔地區(qū)生活的基因變體可能源自丹尼索瓦人。同年，帕博團(tuán)隊(duì)發(fā)表了第一個(gè)尼安德特基因組草圖——帕博戲稱4年前所立“就像科幻小說(shuō)一般”的項(xiàng)目，第一次直接比較了尼安德特人基因組與現(xiàn)代人類的基因組。他們的研究顯示，在非洲以外的現(xiàn)代人的基因組中，有高達(dá)2%的成分來(lái)自尼安德特人，從而證明尼安德特人與現(xiàn)代人有過(guò)混血。

某種意義上說(shuō)，尼安德特人沒有完全滅絕，他們的DNA仍存在于今天的人類中。（責(zé)編：李崢嶸）

標(biāo)簽： 尼安德特人 生物學(xué)家 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)